در منزل آنها پیانو بود و مادرش کمی با این ساز آشنا بود. استعداد فطری و علاقه مرتضی‌خان محجوبی چنان بود که به‌تنهایی نواختن «پیش‌درآمد اصفهان» اثر درویش را روی پیانو آغاز کرد. برای پرورش استعدادش، محجوبی 6 ساله را نزد دو استاد بزرگ آن زمان فرستادند. استادان او، سلطان حسین‌خان هنگ‌آفرین و محمود مفخم‌الممالک بودند. شیوه‌ی تعلیم این دو استاد به روش قدما سینه به سینه و شفاهی بود. مرتضی‌خان نزد مفخم‌الممالک شیوه‌های خاص نوازندگی پیانو (به مقتضای موسیقی ایرانی) را می‌آموخت و نزد هنگ‌آفرین معلومات ردیف خود را تکمیل می‌کرد.
در منابع مکتوب نوشته‌اند که مرتضی‌خان استعداد و توانایی غیرعادی در نواختن پیانو داشت و استادانش از او نوازنده‌ای اعجوبه ساختند. شهرت او به جایی رسید که در 10 سالگی همراه حاج‌خان، مفخم‌الممالک، شکر‌الله‌خان (استاد تار) و برادرش رضا در تالار سینمای فاروس لاله‌زار همراه با آواز عارف قزوینی کنسرتی را برگزار کرد. کسانی که به روحیه و زندگی عارف قزوین و بخصوص سختگیری و مشکل‌پسندی او وارد هستند، می‌دانند که پذیرش یک کودک به‌عنوان همراهی‌کننده‌ی آواز در کنسرت عارف چقدر مهم بوده است.
مرتضی‌خان محجوبی در 12 سالگی نوازنده‌ای شناخته‌شده بود که دوره‌ی ردیف عالی را تمام کرده بود. او در 13 سالگی با استادانی مانند درویش‌خان، طاهرزاده، حاج‌خان و اسماعیل‌زاده کنسرت می‌داد. در 20 سالگی ازدواج کرد و در سال 1307 برای پر کردن صفحه به بیروت، شام و حلب سفر کرد. از این سفرهای متعدد حدود 100 صفحه پر شد که اکنون تعدادی از آنها در دسترس است. بیشتر این صفحات همراه صدای ویلن ابوالحسن‌خان صبا، حسین‌خان یاحقی و طاطائی (نوازنده‌ی مشهور آن دوران)، مرتضی نی‌داود، ارسلان درگاهی، عبدالحسین شهنازی و آقا رضاخان روانبخش است. او با صدای هنرمندانی مانند جلال تاج اصفهانی، ادیب خوانساری و بدیع‌زاده صفحه پر کرد که هنوز بعد از مدت‌ها که به گوش می‌رسند و تازگی خود را از دست نداده‌اند. دو صفحه‌ی تک‌نوازی مرتضی‌خان محجوبی در «شور» و «افشاری» نیز باقی مانده که نمونه‌ی بارز قدرت او در نوازندگی است.
در سال 1319 هنگام تأسیس اداره‌ی رادیو، به این سازمان وارد شد و تا آخر عمر در آنجا بود. مدتی سرپرست برنامه‌ی موسیقی رادیو شد. از سال 1334 با شروع برنامه‌ی «گل‌ها» به آن برنامه وارد شد و از ستون‌های اصلی برنامه بود. بیش از نیمی از نوارهای رادیو در آن سال‌ها، آثاری از پنجه‌ی او را روی پیانو با خود دارند و یادگار هنرش به‌شمار می‌روند. تصنیف‌هایش نیز با ارکستر «گل‌ها» در همان سال‌ها اجرا شد که بعضی از آنها هنوز نیز شهرت دارند.می‌گویند این هنرمند از پیانو مانند سازهای سنتی تار، سه‌تار و سنتور استفاده می‌کرد و شخصیتی (کاراکتری) که پیانو هنگام نوازندگی او داشت، به اصل و ماهیت فرنگی‌اش هیچ شباهتی نداشت. مثلا کوک پیانوی مرتضی‌خان طبق پرده‌ها و فواصل خاص موسیقی ایرانی بود. ضرب‌شناسی، تسلط به اجرای قطعات و آوازها و نمایش ظرافت آنها، از طریق مالش‌ها، تکیه‌ها و شیوه‌های فنی در کار او که خاص خودش بود، قدرت فنی فوق‌العاده کارهای او تا سال‌های 1330 در اوج بود. همچنین خلاقیت در خلق پیش‌درآمد و چهارمضراب، شیوه‌ی پیانونوازی او را از دیگر هنرمندان متمایز می‌کند.
مرتضی‌خان محجوبی نت نمی‌دانست، اما برای خود نتی اختراع کرده بود که بی‌شباهت به خط سیاق نبود. خط سیاق علامت‌هایی است که در قدیم برای ثبت کردن وزن اجناس یا ارقام پول به‌کار می‌بردند. در این‌باره پرویز یاحقی گفته است: «آهنگی در دستگاه شور ساخته بودم، به نام "ای امید دل من کجایی" که در گل‌های رنگارنگ ۱۷۲ پخش شد. هنگامی که به همه‌ی اعضای ارکستر نت این تصنیف را برای اجرا دادم، مرتضی محجوبی از من خواست که آهنگ تصنیف را با ویلن بنوازم و او آن را با علائم ویژه‌ی خود پشت قوطی سیگار خود نوشت و عجب این بود که این آهنگ را همان مرتبه اول از همه‌ی اعضای ارکستر بهتر و درست‌تر نواخت.
مرتضی‌خان نوازنده پیانو و ردیف‌دان و نواپرداز به‌جز پیانو همدم دیگری نداشت. او در هنگام تحویل سال 1344 و ساعاتی قبل از شلیک توپ نوروز، در تنهایی و فراموشی درگذشت. خبر مرگش به‌خاطر تحویل سال نو به‌مدت یک هفته مکتوم ماند و پیکرش پس از سیزدهم فروردین‌ماه در گورستان ظهیر‌الدوله به خاک سپرده شد.
چند سال پیش، شیوه‌ی نت‌نویسی این هنرمند به همت پویان آزاده به‌عنوان میراث معنوی به ثبت ملی رسید.
خانم فخری ملک‌پور از جمله معروفترین شاگردان او به شمار می‌رود که دست‌نوشته‌های محجوبی نزد او به امانت است و دکتر غلامحسین معتمدی، روانپزشک و نوازنده پیانو نیز که منزل پدرش محل تردد هنرمندانی چون بنان و محجوبی و بزرگان شعر و موسیقی بود تحت تاثیر او نیز به شیوه مرتضی‌خان محجوبی پیانو می‌نوازند.