تزریق روزانه انسولین برای بیماران دیابتی، آن هم در بسیاری از موارد به صورت 2 یا 3 بار در روز، اگر کار سختی نباشد، دردناک است. محققان کشور ما هم از 8 سال پیش روی طرح انسولین خوراکی کار می‌کنند. روز دوشنبه این هفته، گزارش کوتاهی از موفقیت این گروه محققان که در دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی تهران این طرح را دنبال می‌کنند، به چاپ رسید. جزئیات این موفقیت را در گفت‌وگو با اعضای اصلی تحقیقات تهیه انسولین خوراکی در دانشگاه علوم پزشکی تهران بخوانید.
امروزه ساخت انسولین خوراکی یکی از مباحث روز جهان است. «به طور کلی داروهای پروتئینی و پپتیدی، به خاطر وجود اسید معده و از طرفی آنزیم‌های پروتئازی که در دستگاه گوارش وجود دارد، در دستگاه گوارش تجزیه می‌شوند و نمی‌توانند، به صورت یک مولکول پروتئینی جذب خون شوند. از طرف دیگر مولکول‌های پروتئینی معمولاً مولکول‌های بزرگی هستند و انتقال‌شان از طریق سلول‌های مخاطی گوارشی بسیار سخت است. به همین دلیل است که داروهای پروتئینی را تا کنون نتوانسته‌ایم از راه خوراکی به بیماران تجویز کنیم و یکی از این داروها نیز انسولین است.» این جملات دکتر رفیعی است.
در طرحی که دکتر رفیعی و همکارانش دنبال می‌کنند، ایده این است که انسولین روی یک پلیمر که از آن در برابر آنزیم‌ها محافظت می‌کند، سوار شود و بعد از ورود به مخاط روده آزاد شود.
او می‌گوید: «از پلیمرهای مختلفی مثل کایتوسان و کیتین پوست میگو می‌توان برای سوار کردن داروهای پروتئینی استفاده کرد. این پلیمر که این روزها خیلی مورد توجه بسیاری از محققان دنیاست، نوعی پلی ساکارید است که در بدن انسان تجزیه می‌شود. این ترکیب باعث باز کردن ارتباطات سخت بین سلول‌های مخاطی روده‌ای می‌شود. اما ترکیب دیگری وجود دارد به نام کاربومر که بیشتر مورد توجه محققان آمریکایی است و حتی سازندگان آن هم شرکت‌های داروسازی بزرگ آمریکایی هستند. این ترکیب به روش شیمیایی باعث انتقال دارو از مخاط گوارشی می‌شود. در واقع این پلیمر باعث به هم خوردن ترکیب شیمیایی و یونی محیط روده می‌شود و در نتیجه از اثر آنزیم‌های گوارشی ممانعت می‌کند. اما داروی ما به روش مکانیکی اثر خود را می‌گذارد.»
از اروپا تا ایران
دکتر رفیعی می‌گوید: «من در سال 1995 به دانشگاه لایدن هلند رفتم. در آن سال یک دانشجوی آلمانی در آن دانشگاه در حال کار کردن بر روی جذب خوراکی داروهای پپتیدی بود که در بخشی از آن پروژه من به وی کمک کردم. یکی از داروهایی که ما در آن زمان مورد آزمایش قرار دادیم، انسولین بود. بعد از آن تحقیقات بود که فهمیدیم، می‌توانیم با باز کردن ارتباطات محکم سلول‌های مخاطی روده، مولکول‌های دست نخورده پروتئینی را از مخاط گوارشی عبور داده و به خون برسانیم. البته با این که تحقیقات سال 1995 من در هلند، اطلاعات زیادی را در مورد این تئوری و نیز پلیمرهایی که می‌توانند این کار را انجام دهند، به من داد، ولی کار زیادی را از پیش نبرد. تا این که در سال 1998 یکی از دانشجویان من به نام دکتر فرید درکوش با کمک من به دانشگاه لایدن رفت و در آنجا تزش را با موضوع انتقال داروهای پپتیدی از راه خوراکی زیر نظر بنده و پروفسور هانس یونگینگر، رئیس دپارتمان سیستم های دارو رسانی دانشگاه لایدن گذراند.
در جریان این تز 2 پلیمر جدید ساخته شد، به نام های هیدروژل پر سوراخ یا SPH و SPHC که به صورت مکانیکی باعث جذب خوراکی داروهای پپتیدی می‌شود. این دو پلیمر در سال 1999 در اروپا و در سال 2001 به صورت بین‌المللی به ثبت رسیدند.
دکتر رفیعی ادامه می‌دهد: «بعداً ما کار را بر روی حیوان ادامه دادیم. در ابتدا آزمایش‌های حیوانی را با دارویی به نام آکروتید شروع کردیم. بعداً با انسولین کار را دنبال کردیم که نتایج خوبی نشان داد. نتایج تا اینجای کار به صورت بیش از 10 مقاله در معتبرترین مجلات پزشکی و داروسازی جهان به چاپ رسید. سپس برای ورود به مرحله آزمایش‌های انسانی، ما آزمایش‌های زیادی برای بررسی سمیت این پلیمرها در بدن انسان انجام دادیم. در بیمارستان دانشگاهی لایدن، پلیمر را با رادیواکتیو به انسان سالم دادیم تا اثرات آن را در بدن انسان بررسی کنیم. بعد از آن باید وارد مراحل آزمایش‌های بالینی می‌شدیم که از اینجا به بعد کار در دانشگاه علوم پزشکی تهران ادامه پیدا کرد.»
یک روش مکانیکی
اگر بخواهیم در جملاتی ساده روش کارکرد انسولین خوراکی که در دانشگاه علوم پزشکی تهران در حال ساخت است را توضیح دهیم، باید بگوییم این دارو با کمک پلیمرهای SPH و SPHC انسولین را در داخل دستگاه گوارش دست نخورده به درون روده برده و آن را به داخل مخاط روده وارد می‌کند.
پلیمر SPH یک ساختمان پر سوراخ دارد که وقتی آب جذب می‌کند، 50 برابر اندازه اولیه افزایش حجم می‌یابد. اندازه اولیه SPH طوری طراحی می‌شود که وقتی در روده آب جذب کرد و متورم شد، قطری کمی بیشتر از فضای داخلی روده پیدا می‌کند. به این ترتیب پلیمر متورم شده روی دیواره روده به صورت مکانیکی فشار وارد می‌کند و باعث می‌شود تا ارتباطات سخت بین سلول‌های مخاطی روده از هم باز شوند. دکتر درکوش که این روزها در یکی از مراکز تحقیقاتی هلند مشغول تحقیق است، در این باره می‌گوید: «این پلیمر در داخل روده مایعات را که داخل روده قرار دارد، جذب می‌کند. در واقع آبی که داخل روده قرار دارد، حاوی آنزیم‌های گوارشی است و به این ترتیب آنزیم‌های پروتئازی که باعث تخریب انسولین می‌شوند، جذب پلیمر می‌شوند و دارو در داخل روده از دست آنزیم‌ها در امان می‌ماند.»
اینکه چگونه می‌توان پلیمر و انسولین را در کنار یکدیگر در حجمی قرار داد که بتواند بعد از جذب آب در داخل روده به قطر روده برسد، سؤالی است که دکتر درکوش در پاسخ به آن می‌گوید: «این پلیمر و در واقع کپسول‌هایی را که به بیماران می‌دهیم، به روش دستی تهیه می‌کنیم. اما روش مکانیزه و صنعتی این کار هم امکان پذیر است.
دارو به این صورت تهیه می‌شود، بعد از این که پلیمر را به اندازه دلخواه سنتز کردیم، مقداری انسولین را وسط پلیمر قرار می‌دهیم. سپس این پلیمر حاوی دارو را در داخل کپسولی به اندازه کپسول‌های مولتی ویتامین قرار می‌دهیم. به این کپسول‌ها روکش روده‌ای می‌دهیم.
چرا که کپسول‌ها در معده باز نشوند تا در اثر اسید معده، انسولین خراب شود. به این ترتیب کپسول فقط در روده کوچک باز می‌شود و پلیمر حاوی داروی داخل کپسول به داخل فضای روده آزاد می‌شود. سپس این پلیمر مایعات داخل روده و نیز آنزیم‌های روده‌ای را به خود جذب می‌کند و آنقدر متورم می‌شود که تمام قطر روده را می‌گیرد و به مخاط آن فشار مکانیکی وارد می‌کند.»
تقریباً تمام مراحل رساندن انسولین به خون از راه خوراکی به صورت مکانیکی صورت می‌گیرد. اما هنوز یک سؤال باقی است و آن این که: پس از متورم شدن پلیمر مخصوص این دارو، انسولین چگونه از داخل پلیمر آزاد می‌شود؟
دکتر درکوش در پاسخ به این سؤال می‌گوید: «ما وقتی انسولین را در داخل استوانه پلیمری قرار می‌دهیم، روی سوراخی را که در پلیمر ایجاد شده است را با یک کلاهک می‌بندیم. تا انسولین خودبه‌خود بیرون نریزد. این کلاهک از جنس پلیمر SPHC است که با جنس بدنه اصلی که از جنس پلیمر SPH است، فرق دارد.
همین تفاوت باعث می‌شود که پلیمر SPH وقتی آب جذب می‌کند، خیلی بیشتر از SPHC متورم شود. همین تورم کمتر پلیمر کلاهک باعث می‌شود که به محض این که کپسول در روده باز شد و پلیمرهای بدنه و کلاهک دارو در معرض مایعات روده قرار گرفتند، کلاهک از بدنه جدا شده و از روی سوراخ حاوی انسولین کنده شود. به این ترتیب درست در محلی که ما می‌خواهیم انسولین به داخل دستگاه گوارش آزاد می‌شود.»
اینکه یک بیمار دارویی را بخورد که در داخل روده‌اش باز شود و قطری به اندازه خود روده پیدا کند، تازه کمی هم بیشتر، این تصور را در ذهن ایجاد می‌کند که شاید این پلیمر باعث گرفتگی روده شده و اصطلاحاً سبب انسداد روده شود. دکتر درکوش برای از بین رفتن چنین دغدغه‌ای می‌گوید: «پلیمر باز و متورم شده در داخل روده حدود یک ساعت در یک فاصله حدود 10تا 12 سانتی‌متری باقی می‌ماند و اتفاقاً این همان 10 سانتی‌متری است که انسولین فرصت دارد در فضایی عاری از آنزیم از ارتباطات سخت سلول‌های مخاطی روده عبور کند. اما این پلیمر بسیار شل است و بعد از یک ساعت فشار انقباضات روده، پلیمر شروع به شکسته شدن می‌کند و آنقدر تکه تکه می‌شود که به راحتی از راه مدفوع دفع می‌شود.»
نتایج بالینی امیدوارکننده
در سال 2002 ادامه تحقیقات در زمینه انسولین خوراکی، به دانشگاه علوم پزشکی تهران منتقل می‌شود. دکتر رفیعی در این باره می‌گوید: «در آن سال وقتی من نتایج کارهایی را که تا آن زمان در هلند کرده بودیم را برای معاون محترم پژوهشی وقت دانشگاه علوم پزشکی تهران، جناب آقای دکتر لاریجانی گزارش دادم، با توجه به این که دکتر لاریجانی خودشان استاد غدد هستند، از من دعوت کردند تا با توجه به اینکه آزمایش‌های حیوانی کامل شده و تحقیقات سمیت شناسی دارو در هلند انجام شده و اثبات اینکه دارو خطرناک نیست، تحقیقات بالینی دارو را در ایران شروع کنیم. در شروع این تز مرحوم استاد دکتر باستان حق هم حضور داشتند، ولی در زمان اتمام آن، دکتر باستان حق فوت کردند.
در این تز ما روی 15 فرد سالم کار کردیم که نتایج امیدوار کننده‌ای به دست آمد و نشان داده شد که انسولین خارجی وارد بدن می‌شود، البته میزان جذب گوارشی در هیچ زمان، به اندازه میزان جذب تزریقی نیست که در واقع ما هم چنین انتظاری نداشتیم.» دکتر رفیعی تاکید می‌کند نتایج موفقیت‌آمیز برروی افراد سالم او و گروهش را تشویق به ادامه کار کرده است. او می‌گوید: نباید به بیماران دیابتی گفت که مثلاً ظرف یکی‌دوسال آینده امیدوار باشند این دارو به بازار بیاید؛ اما روند پیشرفت این طرح بسیار امیدوارکننده است.