وی در سال 1298 ه.ق به‌منظور ادامه تحصیل علوم دینی رهسپار اصفهان شد و به‌مدت 13 سال در حوزه علمیه این شهر محضر بیش از 30 استاد را درک کرد.وی طی این مدت ادبیات عرب، فقه، عرفان، فلسفه و اصول را فراگرفت و به درجه اجتهاد رسید.
شهید مدرس پس از اتمام تحصیلات در اصفهان در شعبان 1311 ه.ق وارد
نجف اشرف شد. در مدرسه منسوب به صدر سکونت اختیار نمود و با عارف نامدار
حاج آقا شیخ حسینعلی اصفهانی هم‌حجره شد.
مدرس در این شهر از جلسه درس آیات عظام سیدمحمد فشارکی و شریعت اصفهانی بهره برد و با سیدابوالحسن اصفهانی، سید محمد صادق طباطبایی و شیخ عبدالکریم حائری، سید هبه‌الدین شهرستانی و سیدمصطفی کاشانی ارتباط داشت و مباحثه‌های دروس خارج را با آیت‌الله حاج سیدابوالحسن و آیت‌الله حاج سیدعلی کازرونی انجام می‌داد.
وی به هنگام اقامت در نجف روزهای پنجشنبه و جمعه هر هفته به کار می‌پرداخت و درآمد آن‌را 5 روز دیگر صرف زندگی خود می‌نمود. پس از 7 سال اقامت در نجف و تأیید مقام اجتهاد او از سوی علمای این شهر به سال 1318 ه.ق (در 40سالگی) از راه ناصریه به اهواز و منطقه چهارمحال‌و‌بختیاری راهی اصفهان شد.
دوران تدریس
مدرس پس از بازگشت از نجف و اقامت کوتاه در قمشه در اصفهان اقامت کرد. وی صبح‌ها در مدرسه جده کوچک (مدرسه شهید مدرس) درس فقه و اصول و عصرها در مدرسه جده بزرگ درس منطق و شرح منظومه می‌گفت و در روزهای پنجشنبه طلاب را با چشمه‌های زلال حکمت نهج‌البلاغه آشنا میکرد. تسلط وی به هنگام تدریس در حدی بود که از این زمان به مدرس مشهور شد.
وی همراه تدریس با حربه منطق و استدلال با عوامل ظلم و اجحاف به مردم به ستیز برخاست و با اعمال و رفتار زورمداران مخالفت کرد و در این زمان با اجحاف و زورگویی‌های صمصام‌السلطنه نسبت به مردم اصفهان مبارزه میکرد و می‌گفت آنها (حاکمان قاجار) دیروز به نام استبداد و اینها امروز به نام مشروطه مردم را کتک می‌زنند.
صمصام‌السلطنه با مشاهده این وضع دستور توقیف و تبعید مدرس را صادر کرد اما وقتی ماجرای تبعید این فقیه به گوش مردم اصفهان رسید کسب و کار خود را تعطیل و به‌دنبال مدرس حرکت کردند.
این وضع، حاکم اصفهان را ناگزیر به تسلیم نمود و از روی ناچاری، در اخذ مالیات و دیگر رفتارهای خود تجدید‌نظر کرد و مدرس هم در میان فریادهای پرخروش مردم که می‌گفتند زنده باد مدرس، به اصفهان بازگشت.
مدرس در ایام تدریس به وضع طلاب و مدارس علمیه و موقوفات آنها رسیدگی میکرد. تسلیم‌ناپذیری او در مقابل کارهای خلاف و امور غیرمنطقی بر گروهی سودجو و فرصت‌طلب ناگوار آمد و تصمیم به ترور او گرفتند. اما با شجاعت مدرس و رفتار شگفت‌انگیز او ترور، نافرجام ماند و افراد مذکور در اجرای نقشه مکارانه خود ناکام ماندند.
مدرس با ورود به تهران در نخستین فرصت درس خود را در ایوان زیر ساعت، در مدرسه سپهسالار (شهید مطهری کنونی) آغاز نمود و ضمن شرکت در فعالیت‌های سیاسی و اجتماعی امور درسی را منظم و نظامنامه تحصیلی طلاب را تدوین کرد. در این مدرسه شخصیت‌هایی چون آیت‌الله حاج میرزاابوالحسن شعرانی، آیت‌الله سیدمرتضی پسندیده (برادر بزرگ‌تر حضرت امام(ره))، شیخ محمدعلی لواسانی و... تربیت شدند.
در عرصه پژوهش
مدرس در اصفهان و در سنین جوانی کتابی تحقیقی در فقه و اصول نگاشت که مقام فقهی او را به ثبوت می‌رساند. از آن شهید رساله‌ای در فقه استدلالی به جای مانده که اگر صاحبان فن و اهل نظر آن را بررسی کنند تصدیق می‌نمایند که درصورت تکمیل، این کتاب همطراز کتاب مکاسب شیخ انصاری است.
مدرس نخستین کسی بود که تدریس نهج‌البلاغه را در حوزه‌های علمیه رسمی کرد و نخستین مجتهدی بود که این کتاب را جزء متون درسی طلاب قرار داد. شخصیتی چون حاج میرزا آقاعلی شیرازی و آیت‌الله العظمی بروجردی، نهج‌البلاغه را نزد شهید مدرس آموختند.
از کارهای مهم و درخور توجه این فقیه فرزانه تدوین تفسیر جامع برای قرآن بود که علاوه بر جمع‌آوری تفاسیر خطی و چاپی عده‌ای از دانشمندان را برای نیل به این مقصود به همکاری دعوت نمود و درصورتی‌که این طرح تفصیلی جامع به اجرا درمی‌آمد روشی بسیار عالی و سبکی تازه و عمیق بود.
مدرس مدت‌ها فلسفه تدریس میکرد و در عرفان مهارت داشت و در زندان خواف برای عده‌ای از مأموران قلعه‌ای که در آن به‌سر می‌برد مثنوی را تفسیر میکرد.
از آثار قلمی وی تا 20 اثر در حال حاضر در دسترس است.
مدرس، دیانت در عرصه سیاست
در اصل دوم متمم قانون اساسی ایران پیش‌بینی شده بود که قوانین مصوب مجلس شورای ملی باید زیر نظر هیأتی از علما و مجتهدان در مجلس باشد و اعضای آن بر قوانین مجلس ناظر باشند و مفاد آن از نظر شرعی به تأیید و امضای آنها برسد.
در دوره دوم مجلس از سوی فقها و مراجع تقلید، شهید مدرس به‌عنوان مجتهد طراز اول برگزیده شد تا به‌همراه 4 نفر از مجتهدان مجلس رفته دیگر، بر قوانین مصوب آن نظارت داشته باشد.
موقعیت حساس ایران و بی‌کفایتی زمامداران و نفوذ کامل بیگانگان شرایطی را بر ایران تحمیل ساخت که با استقامت و پایداری شهید مدرس برخی از این شرایط تحمیلی خنثی شد. یکی از این موارد اولتیماتوم ننگین دولت روس با همدستی دولت انگلیس بود که طی آن خواهان اخراج مستر شوستر شد.
بر اثر این مخالفت و نیز تظاهرات مردم به تبعیت از روحانیون، مجلس موفق نشد برای جواب‌دادن به دولت روس تصمیمی اتخاذ کند.حیله‌گران انگلیس که قدرت مبارزه و نفوذ روحانیت متعهد را به‌طوری عینی مشاهده کردند تصمیم گرفتند به‌منظور کاستن از فروغ این اقتدار معنوی و استمرار سلطه خویش بر ایران، نظامی را به‌وجود آورند تا ستیز با روحانیت و باورهای دینی را اساس کار خود قرار دهد.
فردی که برای اجرای مطامع و این حیله جدید استعمار انتخاب شد سیدضیاء‌الدین طباطبایی مدیر روزنامه رعد بود که به انگلستان تمایل داشت و درصدد آن بود تا با کودتای ننگین سوم اسفند 1299 روح قرارداد وثوق‌الدوله را در کالبدی دیگر بدمد.
در همان زمان مدرس با هوش ذاتی و فراستی که داشت فهمید که حرکت وی ساخته و پرداخته انگلستان است و پس از 40 سال که اسناد وزارت خارجه انگلستان انتشار یافت پیش‌بینی خود را به اثبات رسانید.
شخص دیگری که در انجام این کودتا نقش مهمی برعهده داشت رضاخان بود که بعدها به پهلوی معروف شد.در نیمه شب سوم اسفند 1299 نیروهای قزاق به سرکردگی این خائن خائف وارد تهران شده، با همدستی و توافق قبلی شهربانی، به دستگیری مبارزان و افراد آزادی‌خواه پرداخت و بلافاصله حکومت نظامی اعلام شد.
مدرس که چون خاری در چشم این خودباختگان بود، در همان لحظات اول دستگیر و روانه زندان شد. موقعی که او را از خانه به تبعیدگاه قزوین می‌بردند به درخت زردآلویی که در باغچه خانه‌اش بود اشاره کرد و به فرزندش گفت نگران من نباشید، با شکفتن این شکوفه‌ها بازمی‌گردم. پیش‌بینی او درست از آب درآمد و دوران زندانی مدرس در کابینه سیاه سیدضیاء 93 روز طول کشید که این مدت پایان عمر کوتاه این کابینه بود.
تیرگی و تباهی
یکی از حوادث اسفبار که با دوران مجلس چهارم مصادف بود طغیان رضاخان در مقام وزارت جنگ است. وی سعی داشت امور نظمیه، بودجه و قوای نظامی را تحت اختیار خود قرار دهد.
شهید مدرس بدون آنکه از تشکیلات عنکبوتی رضاخان هراسی به دل راه‌دهد با قدرت معنوی فوق‌العاده‌ای مبارزه با این چهره منفور را آغاز کرد و در جلسه 148 دوره چهارم مجلس که مصادف با 12مهر 1301 بود نطقی علیه رضاخان بیان کرد و اظهار داشت:
«در وضع کنونی امنیت مملکت در دست کسی است که اغلب ما از دست او راضی نیستیم و باید بدون ترس و پرده بگویم که ما قدرت داریم او را عزل کرده برکنارش کنیم!»
با فرارسیدن دوره هفتم مجلس شورای ملی در سال 1307 رضاخان تصمیم گرفت به هر نحو ممکن از ورود مدرس و یارانش به مجلس جلوگیری کند و به همین دلیل انتخاباتی کاملا فرمایشی برگزار کرد؛
به‌نحوی که حتی یک رأی به نام مدرس از صندوق‌ها بیرون نیامد به همین علت مدرس در مجلس درس خود گفت: «(اگر) 20هزار نفر از مردمی که در دوره‌های گذشته به من رأی دادند همگی مرده باشند یا رأی نداده باشند پس آن یک رأی را که خودم به‌خودم دادم چه شده است!»
شهادت
سرتیپ درگاهی رئیس شهربانی تهران که عداوتی خاص با مدرس داشت در پی فرصتی می‌گشت تا عقرب‌صفت، زهر خود را فرو ریزد. به همین منظور در شب دوشنبه شانزدهم مهرماه 1307 به‌همراه چند پاسبان مسلح به منزل مدرس رفته، پس از مضروب و مجروح کردن اهل خانه و زیر کتک گرفتن شهید مدرس وی را سربرهنه و بدون عبا دستگیر کردند و به قلعه خواف تبعید نمودند.
آن شهید والامقام دوران تبعید را با وجود اوضاع مشقت‌بار با روحی شاداب و قیافه‌ای ملکوتی سپری کرد. آن فقیه فرزانه پس از 9 سال اسارت در قلعه خواف به‌دنبال اجرای نقشه رضاشاه، روانه کاشمر شد و در 27رمضان 1356 ه.ق مطابق با دهم آذر 1316 هـ. ش 3 جنایتکار خبیث به نام‌های جهانسوزی، خلج و مستوفیان نزد مدرس آمدند و چای سمی را به اجبار به او دادند و چون دیدند از اثر سم خبری نیست عمامه سید را حین نماز از سرش برداشتند، بر گردنش انداختند و آن فقیه بزرگوار را به شهادت رساندند. مشهدِ این فقیه فرزانه در شهر کاشمر زیارتگاه عاشقان معرفت و شیفتگان حقیقت است.
سخن را با کلامی از امام خمینی (قدس‌سره) و مقام معظم رهبری (مدظله‌العالی) درباره شهید مدرس به پایان می‌بریم: امام خمینی (ره): «... در واقع شهید بزرگ ما مرحوم مدرس که القاب برای او کوتاه و کوچک است ستاره درخشانی بود بر تارک کشوری که از ظلم و جور رضاشاهی تاریک می‌نمود و تا کسی آن زمان را درک نکرده باشد ارزش این شخصیت عالی‌مقام را نمی‌تواند درک کند.»
مقام معظم رهبری (مدظله‌العالی): « اثبات یگانگی دین و سیاست و تحقق خواست‌های تاریخی ملت در این کشور، حاصل فداکاری‌های بی‌شمار نخبگان و جانبازی شهیدان معظم، همچون مدرس است؛ بنابراین قوانین و حاصل فعالیت‌های مجلس باید منطبق بر اسلام باشد.»