وی در جوانی علاقمند به بازیگری شد و در سال ۱۹۸۴ به عنوان بازیگر شناخته شد و در چند مجموعه تلویزیونی شرکت کرد.
ملیسا لئو در سال ۱۹۸۵ برنده جایزه امی شد و کم کم به سینما رو آورد. در سال ۲۰۰۴ به همراه یک گروه بازیگر جایزه انجمن منتقدان فیلم فونیکس را دریافت کرد.
وی در طول سال‌های ۲۰۰۶ تا ۲۰۰۸ از چند جشنواره دیگر جوایزی همچون بهترین بازیگر زن را دریافت کرد.
ملیسا لئو در سال ۲۰۱۱ در هشتاد و سومین دوره مراسم اسکار برای بازی در فیلم مبارز، جایزه اسکار بهترین بازیگر نقش مکمل زن را دریافت کرد.