با اینکه علت دقیق روده تحریک‌پذیر معلوم نیست، اما بررسی‌های انجام‌شده بروز این علائم را به تغییرات خاصی در بدن مرتبط کرده‌اند. برخی از علائم این بیماری ممکن است ناشی از «اسپاسم» یا گرفتگی کنترل‌نشده عضلات دیواره روده بزرگ باشد. پایانه‌های عصبی که به این عضلات می‌رسند، ممکن است به طور غیرمعمول حساس شده باشند و درد حس‌شده را تشدید کنند. دلایل ایجاد این تغییرات معلوم نیست، اما عواملی از جمله رشد بیش از حد باکتری‌ها، مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها و استرس با آنها مرتبط شده‌اند.
عوامل روانی
مغز و روده‌ها ارتباط بسیار نزدیکی دارند. افکار و عواطف شما می‌توانند باعث بروز علائمی در روده‌ها شوند و سلات روده‌های شما می‌تواند بر سلامت روانی شما تاثیر بگذارد. استرس می‌تواند باعث افزایش انقباض‌ها درروده‌ها شود و حساسیت آنها را افزایش دهد. بررسی‌ها نشان داده‌اند افراد مبتلا به روده تحریک‌پذیره میزان‌های بیشتری استرس و اضطراب دارند و فشار روانی می‌تواند علائم این عارضه را بدتر کند. همچنین IBS در افرادی که در کودکی دچار تروما یا ضربه روانی شده‌اند، شایع‌تر است.
آنتی‌بیوتیک‌ها
دستگاه گوارش انسان حاوی تریلیون‌ها باکتری، ویروس و قارچ است که در مجموع آن را «میکروبیوم» یا «فلور» روده می‌نامند. این موجودات ذره‌بینی درون روده‌ها نقش مهمی در سلامت ما از جمله کارکرد دستگاه گوارش و دستگاه ایمنی ایفا می‌کنند. هنگامی که برای مقابله با عفونت آنتی‌بیوتیک مصرف می‌کنیم، این داروها باکتری‌های سودمند درون روده را هم می‌کشند. درمان‌های مکرر با آنتی‌بیوتیک‌ها یا مصرف درازمدت آنها ممکن است با تغییر دادن میکروبیوم روده کارکرد طبیعی روده بزرگ را مختل کنند و در برخی موارد به IBS بینجامند.
رشد بیش‌ازحد باکتری‌ها
برخی از افراد مبتلا به روده تحریک‌پذیر همچنین دارای دچار رشد زیاد باکتری در روده کوچک یا SIBO هستند. هنوز روشن نیست که آیا این رشد بیش از حد باکتری علت روده تحریک‌پذیر است یا نه، اما در افراد مبتلا به روده تحریک‌پذیر با احتمال بیشتری ممکن است دچار SIBO تشخیص داده شوند. همچنین در برخی از مبتلایان به روده تحریک‌پذیر پس از درمان آنتی‌بیوتیکی متمرکز بر باکتری‌های روده کوچک علائم بهبود پیدا می‌کنند.
SIBO هنگامی رخ می‌دهد که باکتری‌های زیاد شده روده بزرگ به درون روده کوچک راه پیدا می‌کنند. در چنین وضعیتی، افراد اغلب علائم معمول روده تحریک پذیر مانند آروغ زدن، یبوست، درد شکم و اسهال را بروز می‌دهند. بررسی‌ها نشان داده‌اند که بین ۱۹ تا ۳۷ درصد افراد دچار روده تحریک‌پذیر SIBO هم دارند.