وی از دوران دبستان بازی در گروه‌های کوچک تئاتری را آغاز کرد. نخستین نقش سینمایی‌اش را در سال ۱۳۶۸ در فیلم وسوسه به کارگردانی جمشید حیدری بازی کرد.
نخستین حضور جدی او در فیلم عروس به کارگردانی بهروز افخمی در سال ۱۳۶۹ است. او و ابوالفضل پورعرب را اولین ستارگان سینمای ایران پس از انقلاب می‌دانند.
پس از آن، کریمی در دو فیلم مهم از داریوش مهرجویی به نام‌های سارا و پری بازی کرد. بازی در فیلم سارا برایش جایزه بهترین بازیگر زن جشنواره‌های سن سباستین و نانت را به ارمغان آورد.
پس از بازی در چند فیلم از کارگردانانی چون ابراهیم حاتمی‌کیا، بهروز افخمی و داریوش فرهنگ در سال ۱۳۷۷ در فیلم دو زن به کارگردانی تهمینه میلانی بازی کرد.
کریمی برای پنجمین‌بار برای فیلم دو زن نامزد دریافت سیمرغ بلورین جشنواره فیلم فجر شد و جایزه بهترین بازیگر زن را به خاطر بازی در همین فیلم از جشنواره تائورمینا ایتالیا گرفت.
نیکی کریمی در سال ۱۳۸۰ فیلم کوتاه مستندی با مضمون نازایی با عنوان داشتن یا نداشتن ساخت که برنده جایزه باران شد و در سال ۱۳۸۳ اولین فیلم بلندش به نام یک شب را کارگردانی کرد.
در سال ۱۳۸۱ در دو فیلم دیوانه‌ای از قفس پرید به کارگردانی احمدرضا معتمدی و واکنش پنجم به کارگردانی تهمینه میلانی بازی کرد که به خاطر بازی در این دو فیلم جایزه سیمرغ بلورین جشنواره فجر را گرفت.
برخی از آثار هنری نیکی کریمی:
- وسوسه
- عروس
- ردپای گرگ
- سارا
- پری
- بوی پیراهن یوسف
- سایه‌به‌سایه
- برج مینو
- روانی
- تختی
- دو زن
- بازیگر
- سیب
- دختران انتظار
- نسل سوخته
- هزاران زن مثل من
- نیمه پنهان
- دیوانه از قفس پرید
- واکنش پنجم
- باج خور
- پرونده هاوانا
- گریز
- چه کسی امیر را کشت؟
- شام عروسی
- نوک برج
- ستاره‌ها
- زن‌ها فرشته‌اند
- چند روز بعد
- سه زن
- جعبه موسیقی
- زن دوم
- دو خواهر
- تله تئاتر خرده جنایت‌های زن و شوهری،1387
برخی از آثار فرهنگی نیکی کریمی:
- آوازهایی که مادرم به من آموخت (زندگینامه مارلون براندو)، ترجمه
- Intimacy اثر حنیف قریشی، ترجمه
- نور ماه بر درختان کاج، هایکوی ژاپنی
- اشعار زنان شاعر چینی
- دکلمه اشعار فروغ فرخزاد
برخی از افتخارات هنری نیکی کریمی:
- نامزد تندیس زرین بهترین بازیگر نقش اول زن (واکنش پنجم) هفتمین دوره جشن خانه‌سینما، ۱۳۸۲
- برنده سیمرغ بلورین بهترین بازیگر زن (دیوانه‌ای از قفس پرید)، ۱۳۸۱
- نامزد تندیس زرین بهترین بازیگر نقش اول زن (نیمه پنهان) پنجمین دوره جشن خانه سینما، ۱۳۸۰
- نامزد سیمرغ بلورین بهترین بازیگر نقش اول زن (روانی)، ۱۳۷۶
- نامزد سیمرغ بلورین بهترین بازیگر نقش اول زن (پری)، ۱۳۷۳
- نامزد سیمرغ بلورین بهترین بازیگر نقش اول زن (سارا)، ۱۳۷۱
- نامزد سیمرغ بلورین بهترین بازیگر نقش اول زن (عروس)، ۱۳۶۹