وی پس از پایان دوران متوسطه، در سال 1350 در رشته پزشکی در آلمان مشغول به تحصیل شد اما ناتمام رها کرد.
کریم‌مسیحی، سال بعد به ایران آمد و در دانشکده هنرهای دراماتیک دانشگاه تهران تحصیل خود را ادامه داد، اما مجددا این رشته را ناتمام گذاشت.
وی سال 1351 با بهرام بیضایی به عنوان دستیار کارگردان و منشی صحنه در فیلم رگبار همکاری کرد و این آغاز فعالیت کریم‌مسیحی در سینما به حساب می‌آید.
پس از آن نیز وی در فیلم‌های غریبه و مه، شاید وقتی دیگر، مرگ یزدگرد و چریکه تارا به عنوان دستیار با بیضایی همکاری کرد.
اما پس از آن وی کم کم خود را از زیر سایه بیضایی بیرون کشید و 3 فیلم کوتاه ساخت به نام های فاخته، کوچ و از همه آنها مهمتر سلندر با فیلم‌نامه‌ای از بهرام بیضایی.
در کارنامه هنری کریم مسیحی که با عنوان تدوینگر، فیلمنامه‌نویس و کارگردان شناخته می‌شود، تا سال1390 کارگردانی 2 فیلم سینمایی به چشم می‌خورد.
وی در سال ۱۳۶۹ اولین فیلم بلند سینمایی خود را با نام پرده آخر ساخت. فیلمی که پس از اکران با تحسین بسیاری از سوی مردم و منتقدین همراه شد و همواره نامش در میان چند فیلم برتر سینمای پس از انقلاب دیده می‌شود.
کریم مسیحی در سال 1369 و در نهمین جشنواره فیلم فجر، سیمرغ بلورین بهترین کارگردانی را برای فیلم پرده آخر به دست آورد. این کارگردان بعد از این فیلم به مدت 18 سال فیلمی نساخت تا سال 1387 که با فیلم تردید مجددا به سینما بازگشت.
همان سال فیلم تردید در بیست و هفتمین جشنواره بین‌المللی فیلم فجر، برنده دیپلم افتخار بهترین فیلمنامه اقتباسی شد.