زلمی خلیل‌زاد در روز ۵ آوریل سال ۲۰۰۵ به عنوان سفیر آمریکا در عراق معرفی شد.
او از نوامبر سال ۲۰۰۳ تا ژوئن ۲۰۰۵ سفیر آمریکا در افغانستان بود و همزمان با سفارت، به عنوان نماینده ویژه رییس‌جمهور آمریکا در این کشور هم فعالیت می‌کرد. بعد از آنکه پل وولفوویتز در پی شکست جمهوری‌خواهان در انتخابات کنگره مجبور به کناره‌گیری شد، نام خلیل‌زاد به عنوان جانشین وولفوویتز در سازمان ملل مطرح شد.
خلیل‌زاد در سال ۱۹۵۱ از پدری پشتون و مادری تاجیک در شهر مزار شریف افغانستان به دنیا آمد. پدر وی مشاور دربار ظاهرشاه پادشاه سابق افغانستان بود و به همین دلیل تحصیلات خود را تا دوره دبیرستان در مدرسه مخصوص فرزندان نخبگان کشور در کابل (محل سکونت خانواده‌اش) ادامه داد، این امر سبب شد تا در کنار زبان پدری خود به زبان‌های دری، اردو و فارسی مسلط شود.
در آغاز دهه ۷۰ خلیل‌زاد هنگامی که وارد دانشگاه بیروت شد به داشتن گرایش‌های چپ و دفاع از فلسطین معروف بود اما در میانه این دهه، پس از مهاجرت به آمریکا و ورود به دانشگاه شیکاگو تحولی شگرف پیدا کرد که گفته می‌شود این تحول ناشی از همکلاسی بودن با "پل وولفوویتز" که اکنون یکی از شاخص‌ترین چهره‌های نومحافظه‌کاران است، تحت تاثیر قرار گرفتن افکار راست‌گرایانه و تندرو پرفسور"آلبرت وهلیتیر"، استاد آنها در دوره دکتری که دوستان صمیمی یکدیگر نیز بودند، تدریس در دانشگاه کلمبیای شهر نیویورک در آغاز دهه ۸۰ و آشنایی با "زبیگنیو برژینسکی" است.
خلیل‌زاد در سال ۱۹۸۵ ملیت آمریکایی را کسب کرد و بعد از آن برای مدت کوتاهی به عنوان مشاور ویژه بخش "برنامه‌ریزی سیاسی وزارت خارجه آمریکا" در کنار پل وولفوویتز که رهبری این بخش را به عهده داشت مشغول به فعالیت شد.
وی در اوج بحران حمله شوروی به افغانستان به واسطه آشنایی کامل با خصوصیات، زبان، فرهنگ و بافت قبیله‌ای افغانی‌ها در مدت کوتاهی توجه همه را به خود جلب کرد و این امر سبب شد تا پایان دوره ریاست جمهوری ریگان در منصب خود در وزارت خارجه بماند و در طول آن دوره و به ویژه پس از آشنایی با شخصیت مهمی همچون "ریچارد پرل" از چهره‌های سرشناس نومحافظه‌کاران، رابطه‌ای قوی با این طیف فکری پیدا کرد.
بعد از سقوط طالبان، پس از آنکه ظاهر شاه پادشاه پیر افغانستان در کنفرانس گروههای افغانی در "بن" به دلیل کهولت سن از پذیرش قدرت امتناع کرد، آمریکا به خلیل‌زاد اختیار تام داد که به عنوان نمایند ویژه بوش، شخصی را برای ریاست دولت انتقالی پیشنهاد دهد که این امر در نهایت به انتصاب حامد کرزای همکار سابق زلمای در شرکت نفتی یونوکال، به عنوان رئیس جمهور مردم افغانستان منجر شد.
گفته می شود خلیل‌زاد، نقش مهمی در سیاست خارجی بوش، رییس‌جمهوری آمریکا در کمک به ساختار تشکیل دولت افغانستان ایفا کرده است و به همین دلیل بود که پس از کسب این موفقیت سنای آمریکا در ۲۸ خرداد ۸۴ به انتخاب زلمی خلیل‌زاد به عنوان سفیر واشنگتن در عراق رای اعتماد داد.
از ۱۲ فروردین ۸۵ منابع خبری از تغییر "زلمی خلیل‌زاد" سفیر آمریکا در بغداد خبر داده و اعلام کرده بودند که کمیته روابط خارجی کنگره آمریکا در پی درخواست برخی از گروههای عراقی نسبت به تغییر سفیر آمریکا در عراق درصدد است بعد از تشکیل دولت جدید بغداد سفیر خود را در این کشور تغییر دهد. دلیل تغییر خلیل‌زاد در عراق متهم شدن وی به بحرانی‌تر کردن اوضاع عراق از طریق مذاکره با گروههای مسلح عنوان شده است.
در ۱۲ فوریه ۲۰۰۷، کاخ سفید وی را به‌عنوان سفیر آمریکا در سازمان ملل متحد تعیین کرد.
