پس از پایان هنرستان به دانشکده موسیقی راه یافت و به تکمیل آموخته‌هایش پرداخت. در این زمان از دیگر استادان نیز بهره جست که می توان به این نام ها اشاره کرد: نورعلی برومند، عبدالله دوامی،سعید هرمزی و سایر استادان دانشکده موسیقی.
محمدرضا لطفی در سال ۱۳۴۳ جایزه نخست موسیقی‌دانان جوان را نیز کسب کرد.
در جشنواره موسیقی جشن هنر ۱۳۵۴در شیراز به همراه محمدرضا شجریان و ناصر فرهنگ‌فر به اجرای راست پنجگاه پرداخت که بسیار مورد توجه قرار گرفت.
در اجرای ردیف آوازی توسط عبدالله دوامی با ساز تار وی را همراهی کرد.
در سال ۱۳۵۳ به عضویت گروه علمی دانشکده موسیقی درآمد و در همین سال همکاری خود را با رادیو آغاز کرد. به مدت یک سال و نیم به عنوان مدیر گروه موسیقی دانشکده موسیقی هنرهای زیبای تهران به کار مشغول شد و پس از آن از این سمت استعفا کرد.
در سال ۱۳۵۴ گروه شیدا را راه اندازی کرد و به همراه گروه عارف به سرپرستی حسین علیزاده به بازخوانی و اجرای دوباره آثار گذشتگان پرداخت.
کانون موسیقی چاووش را با همکاری هنرمندانی مثل حسین علیزاده، پرویز مشکاتیان، علی اکبر شکارچی و ... راه‌اندازی کرد و در طی یک فعالیت چشمگیر آثاری از این گروه به جای ماند که به گفته بسیاری از اساتید از بهترین کارهای موسیقی ایران به شمار می‌روند.
پس از انحلال چاووش بعد از سفرهای زیادی که برای کنسرت به ایتالیا، فرانسه و آلمان کرد، در سال ۱۳۶۵ به آمریکا رفت.
علاوه بر کنسرت‌های متعدد در سراسر آمریکا، مرکز فرهنگی هنری شیدا را در واشنگتن تاسیس کرده است.
یکی دیگر از کارهایی که از لطفی انتشار یافته است، همنوازی وی با استاد فرامرز پایور است که سال ها قبل ضبط شده بود.
محمدرضا لطفی اردیبهشت سال 1393 در اثر بیماری درگذشت.
