پس از شهریور 20 با تشکیل گروه‌های گوناگون سیاسی، مبارزه را به‌طور رسمی آغاز کرد. ایشان در جریان نهضت ملی شدن صنعت نفت مبارزات ارزنده‌ای داشت و تلاش‌های فراوانی در جهت احقاق حق ملت مسلمان ایران از چنگال استعمارگران انجام داد.
مرحوم طالقانی در کنگره جهانی شعوب‌المسلمین که در کراچی تشکیل می‌شد شرکت کرد و نیز در کنگره اسلامی قدس که سالی یکبار تشکیل شد دوبار در مقام ریاست هیأت نمایندگی ایران به بیت‌المقدس سفر کرد.
ترتیب یافتن «دارالتقریب بین‌المذاهب الاسلامیه» که در نزدیکی تشیّع و تسنّن سهمی بسزا داشته، یکی از بزرگترین اقدامات قرن اخیر به شمار می‌رود.
پس از جریانات کودتای 28 مرداد، مرحوم طالقانی به مبارزات خود ادامه داد تا اینکه ساواک، ایشان را به جرم مخفی کردن نواب صفوی در خانه‌اش، دستگیر کرد و بار دیگر به زندان افکند.
پس از شکل‌گیری نهضت امام خمینی، به پیروی از ایشان به مخالفت با رژیم ستمگر پهلوی پرداخت و در همان سال به زندان افتاد. پس از آزادی، مجددا در جریان 15 خرداد دستگیر و به 10 سال زندان محکوم شد. این مجاهد کبیر در زندان نیز دست از مبارزه و ارشاد برنداشت. رفتار و گفتار مناسبش حتی روی مأموران زندان اثر مثبت داشت و در همین دوران زندان، با نوشتن تفسیر «پرتوی از قرآن» سعی در آشنا کردن افراد، با عظمت و سازندگی قرآن کرد. وی در سال 46 به واسطه فشارهای داخلی و خارجی بر رژیم شاه، از زندان آزاد شد اما دست از مبارزه نکشید و در آستانه سال 1350 همزمان با برگزاری جشن‌های 2500 ساله شاهنشاهی بار دیگر دستگیر و به مدت 3 سال در زابل و 18 ماه در بافت کرمان در بدترین شرایط به حالت تبعید به سر برد.
در سال 1354 و در جریان 15 خرداد مجددا توسط ساواک گرفتار و به 10 سال زندان محکوم شد. آیت‌الله طالقانی در آستانه انقلاب اسلامی از زندان آزاد شد و نهایت تلاش خود را جهت پیروزی انقلاب کرد. وی پس از پیروزی انقلاب به ریاست شورای انقلاب برگزیده شد. در انتخابات خبرگان قانون اساسی نیز به‌عنوان نماینده مردم تهران انتخاب شد. مرحوم طالقانی در اوایل مرداد ماه 1358 از سوی امام خمینی مأمور برپایی نماز جمعه شد و اولین نمازجمعه بعد از پیروزی انقلاب را در 5 مرداد 1358 در دانشگاه تهران اقامه کرد.
کارشکنی‌های برخی گروه‌های داخلی، مرحوم طالقانی را بر آن داشت که در خطبه‌های نماز عید فطر در روز دوم شهریور سال 58 ناراحتی و عصبانیت خود از این گروه‌ها را اینگونه بیان کند: «چقدر ما سعی کردیم و کوشیدیم با مذاکره، مهربانی و دور هم نشستن مسائل را حل کنیم. یک مشت جوان احساساتی 30 ساله، خیال می‌کنند قیم همه مردم هستند. قیم همه زنان ما هستند. زنان ما احتیاج به قیم ندارند. می‌گویند زن‌ها حقشان پایمال شده، مگر خودشان نمی‌توانند حرف بزنند؟ می‌گویند کارگرها حقشان پایمال شده، به تو چه که دستت پینه نزده. نشستی فقط شعار می‌دهی.
جوان‌های مسلمان ما هستند که در این آفتاب و با این زبان روزه، در میان مزارع کار می‌کنند. آنجا نشستی فقط شعار می‌دهی؟ این شد مسئله؟ من خودم را برای دفاع از اینها داشتم فدا می‌کردم. حتی در مقابل، بعضی از تنگ‌نظرها و اندک‌بین‌ها، ما را متهم کردند. حتی خود رهبر به من فرمود در مورد اینها چرا مسامحه می‌کنی؟ می‌گفتم شاید به نصیحت و موعظه و تغییر شرایط و اوضاع، به عامه مردم جذب شوند. دیگر حوصله همه را سر آورده‌اند. ببینید آن رهبری که سراپا دلسوزی نسبت به محرومان و مستضعفین است، چگونه او را به خشم آوردند. این کار بود؟ حالا بچشند جزای اعمال خودشان را، با کارهایی که کردند دیگر در میان مردم جایی ندارند. بروند فکر دیگری بکنند...»
آیت‌الله طالقانی در سخنرانی‌های خود بارها از نفوذ یهودیان در جامعه ایران دوران پهلوی انتقاد می‌کرد. درگزارش‌های ساواک از فعالیت‌های آن مرحوم به این مورد اشاره شده است. در گزارشی چنین آمده است: کلانتری 28 تجریش درخصوص سخنرانی سید محمود درباره نفوذ یهود در جامعه ایران چنین گزارش می‌دهد:
«... آقای سید محمود طالقانی به منبر رفته... و ضمن سخنرانی به یهود در ایران اشاره و شدیدا به آنان حمله کرده، اظهار داشته حکومت‌هایی که به این طبقه کمک می‌کنند دشمن ملت مسلمان هستند و اضافه نمود استعمار شکست خورده به‌صورت صهیونیسم و صهیونیسم به‌صورت اسرائیل و اسرائیل به‌صورت بهایی‌گری در تمام شئون مملکت تجمع کرده و کشور را به زوال و نیستی سوق می‌دهند و دولت هم اجازه تأسیس سفارتخانه به آنها می‌دهد و در مجالس آنان شرکت می‌جوید و حتی دکتر ارسنجانی- وزیر کشاورزی- مستشاران اسرائیلی را برای تقسیم املاک اراضی به ایران می‌آورد.
به آقای دکتر ارسنجانی باید گفت اگر در مملکت ما مهندس لایق برای کار نبود چرا از سایر کشورهای اروپایی و آسیایی مستشار نیاوردید و از اسرائیل برای کشور مسلمان مستشار آوردید... سپس آیه‌ای از کلام مجید قرائت و کلمه طاغوت را دیکتاتور معنی و مبارزه علیه دیکتاتوری را جهاد در راه خدا و جز عبادت بیان عبادت بیان کرد.»
آیت‌الله طالقانی از راه‌های مختلف برای تضعیف و سرنگونی رژیم پهلوی استفاده کرد و به خاطر این مبارزات سال‌ها تحت تعقیب و بازداشت و تبعید به سر می‌برد.
سرانجام در سحرگاه 19 شهریور ماه 1358 این عالم مجاهد پس از سال‌ها فعالیت علمی و مبارزات سیاسی علیه رژیم پهلوی و عمری تلاش خستگی‌ناپذیر در راه پیاده کردن اسلام ناب در اثر سکته قلبی دارفانی را وداع گفت و به دیدار معبود شتافت.امام خمینی پس از رحلت مرحوم طالقانی فرمودند: «او برای اسلام به منزله ابوذر زمان بود. زبان گویای او چون شمشیر مالک اشتر بود؛ برنده بود و کوبنده»
