او که در کودکی به همراه خانواده به ایران مهاجرت کرده و آموزش نقاشی را پس از مدرسه کمال‌الملک در آکادمی هنرهای زیبای شهر رم به پایان رسانده بود، از جمله نقاشان نوگرایی است که به همراه جلیل ضیاءپور، هوشنگ پزشک‌نیا، حسین کاظمی و چند تن دیگر، جستجوی راهی جدید را در نقاشی ایرانی پی گرفتند که به سنت‌های دو دسته اول وفادار نبود.
فعالیت‌های گریگوریان فقط در حیطه نقاشی خلاصه نمی‌شود. او با آگاهی از این نکته که معرفی کردن، شناساندن و مقبولیت یافتن هنر نو به نهادها و مؤسسات جدید احتیاج دارد، خود پیش‌قدم نهادسازی شد.
گریگوریان پس از تحصیل در ایتالیا در سال ۱۳۳۳ به ایران آمد و گالری "استتیک" (Aesthetic) را در میدان فردوسی تهران افتتاح کرد.
گالری هنری که محفل بسیاری از نقاشان نوجو در سال‌های دهه ۳۰ و ۴۰ بود. گریگوریان در سال ۱۳۳۷، بی‌ینال یا دوسالانه نقاشی تهران را پایه‌گذاری کرد. نمایشگاهی که در معرفی و به نوعی تثبیت هنر مدرن در ایران سهم مهمی داشته است.
گریگوریان جزو اولین نقاشانی است که در ایران به سوی استفاده از "هنر مفهومی" روی می‌آورد و در دهه پنجاه به همراه چند نقاش دیگر از جمله مرتضی ممیز، غلامحسین نامی، عربشاهی و دریابیگی گروه نقاشان آزاد را پایه‌گذاری می‌کند.
زمانی که هنوز ترکیب و به کارگیری ابزارها و رسانه‌های (Media) مختلف و استفاده هم‌زمان از عکس و اسلاید و فیلم و موسیقی و نقاشی و وسایل زندگی روزمره در اثر هنری به تبی فراگیر تبدیل نشده بود، گریگوریان در تهران به همراه گروه آزاد نمایشگاهی از هنر مفهومی برپا می‌کند.
گریگوریان علاقه شدیدی به جمع‌آوری و شناساندن نقاشی قهوه‌خانه نشان می‌دهد و حتی برای دو تن از معروف‌ترین نقاشان قهوه‌خانه، حسین قوللر آقاسی و محمد مدبر در زمان حیات شان نمایشگاه برگزار می‌کند.
بخشی از آثار گریگوریان به خصوص تعدادی از کلاژها و تکه‌چسبانی‌هایش تحت تأثیر نزدیکی او به زندگی کوچه و بازار قرار دارد و با وام گیری اشیاء زندگی روزمره مثل دیزی و فنجان و نعلبکی و نان سنگک، آثار کلاژ خود را خلق می‌کند و به نوعی سعی می‌کند تا گونه‌ای از "پاپ آرت" ایرانی را به وجود بیاورد.
مارکو خلاقیت خود را در زمینه فرش و قالی نیز به کار می‌گیرد. او با نقوشی که به قول خودش الهام گرفته از نقش‌های اساطیری و کهن ارمنی است، ابتدا در کارگاهش در تهران قالی‌بافی می‌کند و سپس در سال‌های دهه نود و پس از اقامت در ارمنستان، آموزش و بافت قالی را مجدداْ از سر می‌گیرد.
مارکو پس از انقلاب ایران ابتدا به آمریکا مهاجرت کرد و گالری خود را در نیویورک دایر کرد. پس از آن که دخترش را از دست داد، از آمریکا به ارمنستان رفت.
او در ایروان موزه کوچکی را به نام موزه هنرهای خاور نزدیک افتتاح نمود و به دولت ارمنستان هدیه کرد. موزه محل نگهداری و نمایش آثار خود اوست.
مارکو گریگوریان روز دوشنبه پنجم شهریور بر اثر نارسایی قلبی در سن ۸۲ سالگی در ارمنستان درگذشت.