براساس گزارش تلگراف، ایده اصلی ایجاد این معادله در سال 1905 به ذهن اینشتین خطور کرده و در قالب مقاله‌ای با عنوان آیا اینرسی بدن به میزان انرژی آن مرتبط است؟ در نشریه‌ای علمی منتشر شد. رابطه میان انرژی و جرم از دل ایده دیگر اینشتین، یعنی نسبیت خاص برآمد، شیوه‌ای رادیکال برای توضیح حرکت اجسام در جهان.
این معادله در ابتدا به‌شدت ساده به نظر می‌آید و می‌گوید انرژی یا E در یک سیستم (یک اتم،انسان یا منظومه خورشیدی) برابر جرم کلی آن ضربدر مربع سرعت نور است ( C برابر 360 هزار کیلومتر بر ثانیه است). با این‌همه مانند همه معادله‌های دیگر، سادگی این معادله تنها سرنخی از پدیده‌ای ژرف‌تر درباره طبیعت است: انرژی و جرم تنها به شکل ریاضیاتی با یکدیگر مرتبط نیستند، بلکه راه‌های متفاوتی برای محاسبه این ارتباط وجود دارد. پیش از اینشتین، دانشمندان زیادی انرژی را به عنوان پدیده‌ای تعریف کردند که امکان حرکت اجسام یا میدان‌ها را به شیوه‌های مختلف به‌وجود می‌آورد. انرژی حرکتی با حرکت در ارتباط است، انرژی گرمایی شامل گرمارسانی است و میدان‌های الکترومغناطیسی از طریق امواج منتفل می‌شوند. همه انواع این انرژی‌ها می‌توانند از یکی به دیگری تبدیل شوند،اما هرگز نابود نمی‌شوند.
در نظریه نسبیت، اینشتین جرم را به عنوان نوعی جدید از انرژی معرفی می‌کند. تا پیش از آن جرم تنها معیاری برای سنجش مقدار حضور یک جسم و میزان مقاومت آن در برابر حرکت بود اما در جهان جدیدی که اینشتین درهای آن را به‌روی بشر گشود، جرم به شیوه‌ای برای محاسبه انرژی که درون یک جسم وجود داشت تبدیل شد،حتی اگر جسم درحال حرارت دیدن، حرکت کردن و یا دریافت دیگر انواع انرژی نبود. جرم شکلی متمرکز شده از انرژی است که می‌تواند از شکلی به شکل دیگر تبدیل شود و دوباره به حالت عادی خود بازگردد. نیروگاه‌های هسته‌ای از این ایده در داخل رآکتورهای خود بهره‌برداری کردند، جایی که ذرات تحت اتمی به نام نوترون‌ها به سوی هسته اتم‌های اورانیوم شلیک شده و منجر به تجزیه اورانیوم به اتم‌های ریزتری می‌شوند. این فرایند انرژی و نوترون‌های زیادی از خود آزاد می‌کند و به همین شکل منجر به ریزتر شدن اتم‌های اورانیوم می‌شود. درصورتی که پیش از آغاز این فرایند و پس از آن ذرات را اندازه‌گیری کنید متوجه می‌شوید که جرم کلی آنها پس از پایان کمتر از پیش از آغاز فرایند است، این اختلاف جرم که ناشی از ناپدید شدن بخشی از ماده است، به انرژی تبدیل شده‌است که مقدار آن را می‌توان با کمک معادله اینشتین محاسبه کرد.
باوجود اختلاف جرم کوچکی که پیش از آغاز و پس از پایان این فرایند ایجاد می‌شود،انرژی حاصل از این جرم بسیار بزرگ است و دلیل آن نیز با نگاه کردن به C2 کاملا آشکار می‌شود، زیرا سرعت نور به خودی خود رقمی بسیار بزرگ است و مربع آن عددی بسیار غول‌پیکر خواهد بود. درون ماده انرژی بسیار کلانی نهفته است، درون یک کیلوگرم ماده انرژی برابر 9 ضربدر 10 به توان 16 ژول نهفته است،البته اگر بتوان ماده را به انرژی تبدیل کرد. این مقدار انرژی برابر انرژی بیش از 40 مگاتن TNT است. دقیقتر که محاسبه کنید،این مقدار انرژی با خروجی یک نیروگاه یک گیگاواتی برابر است که می‌تواند انرژی 10 میلیون خانه مسکونی را برای سه سال تامین کند. در این صورت یک انسان 100 کیلویی به اندازه‌ای انرژی در درون بدنش دارد که می‌تواند با کمک آن انرژی مورد نیاز 10 میلیون خانه را برای 300 سال تامین کند.
با این‌همه آزادسازی این انرژی کار ساده‌ای نیست. شکافت هسته‌ای یکی از چندین شیوه آزادسازی بخش کوچکی از جرم اتم در قالب انرژی است،اما بیشترین بخش اتم در شکل پروتون، نوترون و الکترون باقی می‌مانند. یکی از شیوه‌های تبدیل کل جرم ماده به انرژی مواجه‌سازی آن با ضدماده است. ذرات ماده و ضدماده شبیه به یکدیگرند با بارهای الکتریکی متضاد. مواجه‌سازی آنها بایکدیگر منجر به نابودی هردو و تبدیل شدن آنها به انرژی خالص خواهد شد. متاسفانه به دلیل اینکه هیچ منبع شناخته شده طبیعی از ضدماده وجود ندارد، تنها شیوه تولید آن استفاده از برخورد‌دهنده‌های انرژی است که در این تاسیسات هم تولید یک کیلوگرم ضدماده به 10 میلیون سال زمان نیاز دارد.
شتابدهنده‌ها و برخورد‌دهنده‌های ذره‌ای که درحال مطالعه روی بنیان و اساس فیزیک هستند از دیگر مکان‌هایی هستند که در آنها معادله مشهور اینشتین کاربردی خواهد بود. نسبیت خاص می‌گوید هرچه جسمی سریعتر حرکت کند، جرم آن افزایش خواهد‌یافت. در شتابدهنده‌های ذره‌ای، پروتون‌ها با سرعتی برابر سرعت نور با یکدیگر برخورد داده می‌شوند. انرژی بالای ناشی از این برخورد منجر به ایجاد ذراتی جدید و جرمگین‌تر از پروتون‌ها،مانند بوزون هیگز می‌شود. اینکه چه ذره‌ای ایجاد می‌شود و جرم آن چه‌اندازه خواهد بود را می‌توان با کمک معادله E=MC2 محاسبه کرد.
اینکه فکر کنیم معادله مشهور اینشتین به‌دلیل اهمیت بنیادینش در ایجاد درکی درست درباره موجودیت حقیقی جهان هستی به شهرت دست یافته‌است بسیار خوشبینانه‌است، زیرا این معادله بیشتر به‌خاطر نقشی که در ساخت یکی از مرگبارترین سلاح‌هایی که تاکنون به‌دست بشر ساخته شده در جهان به شهرت رسیده‌است: بمب اتم.
در سال 1945 این معادله توسط فیزیکدانی به‌نام هنری دی‌ولف اسمیت در گزارشی که بخشی از پروژه منهتن بود، پروژه‌ای با هدف ساخت بمب اتم، مورد استفاده قرار گرفت. آن پروژه در نهایت منجر به مرگ صدهاهزار نفر از شهروندان ژاپنی در هیروشیما و ناکازاکی شد.
اینشتین در دوران جنگ جهانی دوم خود یکی از مشوقان دولت آمریکا برای سرمایه‌گذاری روی انرژی اتمی بود، اما حضورش در پروژه منهتن به دلیل نبود شفافیت‌های امنیتی این پروژه، بسیار محدود بود. احتمال نقش معادله مشهور اینشتین نیز در طراحی بمب اتمی نیز بسیار کم است، اما این معادله به طور حتم به رهبران ارتش و دانشمندان اثبات کرده است که ساخت چنین سلاحی امکان‌پذیر است.
