پدرش میرزا جان اصفهانی در سال 1212 اواخر سلطنت فتحعلی‌شاه، از اصفهان به تهران مهاجرت کرد و با شغل قنادی امرار معاش می کرد.
وی پس از مدتی ازدواج کرد و دارای چند فرزند دختر شد. میرزا جان در آرزوی پسر به زیارت امام رضا (ع) رفت و با توسل به آن حضرت، خداوند پسری به وی عنایت کرد که بدان سبب نامش راغلامرضا گذاشت.
میرزا فردای آن شب این ماجرا را برای دوستانش بیان می‌کند و معلم که این مطلب را می‌فهمد او را به آموزش خط ترغیب می‌کند و غلامرضا نیز در این هنر پیشرفت های چشمگیری می‌کند.
پیشرفت میرزا به گونه‌ای بود که در سنین نوجوانی به تعلیم پرداخت و آوازه‌اش به گوش محمد‌شاه قاجار رسید و او را مورد التفات و مرحمت بسیار قرار داد و به امر شاه به آموزش شاهزادگان دربار پرداخت و به این سبب هدایای نفیسی نیز به او تقدیم می‌شد.
پس از مرگ محمد شاه، میرزا مورد عنایت و توجه ناصرالدین شاه قرار گرفت و بسیاری از شاهزادگان و بزرگ زادگان شاگردی وی را می‌کردند، چنانچه خود نوشته که در سن 25 سالگی دویست شاگرد داشته است.
پیشرفت روز افزون میرزا و قدرت و تسلط وی در دو خط نستعلیق و شکسته و همچنین محبوبیتش نزد شاه باعث شد که مورد حسادت تنگ نظران قرار گرفته و به اتهام بابی‌گری به زندان بیفتدو حتی بیان شده که به اعدام نیز محکوم شد.
او با وساطت برخی از شاهزادگان و به خصوص دوست محمد خان معیر الممالک از صاحب نفوذان دربار ـ که میرزا سالها در منزل او سکونت داشته و به تعلیم فرزندانش پرداخته بود، از بند و حبس رهایی پیدا کرد و پس از آزادی تابلوی "ناد علیاً ..." به قلم شش دانگ کتیبه به زر، بر بوم سیاه را به پاس محبت‌های وی برایش نوشت.
اما پس از رهایی از زندان رونق بازار میرزا شکست و موقعیت و شغل خود را در دربار از دست داد و از لحاظ مالی و اقتصادی در تنگنای بسیار قرار گرفت چنانچه برای رهایی از فقر مجبور شد تا نامه ای برای ناصرالدین شاه نوشته و ارجاع شغلش در دربار را درخواست کند.
در شرایط بد فقر و گوشه نشینی در سال 1279، پدر میرزا دار فانی را وداع گفت و سرپرستی خانواده به او محول شد.
میرزا غلامرضا در نسعلیق شاگرد میر سید علی تهرانی پدر میرحسین خوشنویس‌باشی بود و دلیل مشابهت اندک خط میرزا و میرحسین نیز آن است که هر دوی آنها شاگرد یک استاد بوده اند، اما اهل فن معتقدند خط میرزا به مراتب خوشتر از خط میرحسین است.
البته ذکر این نکته لازم است که بدانیم اگر مرحوم بیانی در کتاب "احوال و آثار خوشنویسان" خط میر حسین را برتر از میرزا می‌داند و عنوان می‌کند که میرزا در خوشنویسی تلاش می‌کرد از شیوه خاص میرحسین پیروی کند، اظهار نظر درستی نیست و اندک مشابهت خط این دو خوشنویس بزرگ را باید همان شاگردی یک استاد دانست.
در مورد اساتید دیگری که شاید میرزا داشته است و یا استاد وی در شکسته اطلاعاتی در دست نیست.
در دوره قاجار که هنرمندان برجسته‌ای مانند میرزا رضا کلهر، میرحسین خوشنویس باشی، میرزا کاظم، میرزا عباس نوری، آقا فتحعلی حجاب شیرازی در عرصه هنر خوشنویسی می‌درخشیدند، بی شک میرزا غلامرضا اصفهانی را باید یکی از ستارگان تابناک این عصر دانست.
میرزا خط را شش دانگ و به اصول نزدیک‌تر می‌نوشته و در ابتدا به شیوه میر عمادی مشتق می‌کرده ولی بعدها شاید با تأثیر از خطر کلهر که گویا رابطه خوبی با میرزا نداشته خط را کمی کپل تر نوشته و چون خط شکسته را نیز بسیار خوب و زیبا می نوشته یک سری قوس ها و چرخش ها از این خط در خط نستعلیق اش بوجود آمده است.
او از حروف و کلمات برای فضاسازی و پدید آوردن فضای زیبا استفاده کرد و در واقع چون میرعماد، چلیپا را در اوج نوشته بود.
هنرمندان دوره قاجار به سیاه مشتق و فضاسازی روی آوردند و این هنر را طرز بسیار زیبا و نیکویی به اجرا گذاشتند.
هر چند میرزا صاحب مکتب نیست و شاگردان وی نتوانستند شیوه هنری‌اش را به عصر ما منتقل کنند، اما امروزه توجه بسیاری از خوشنویسان به خط او جلب شده و شیوه هنری او دوباره پا به عرصه خوشنویسی گذاشته و انتظار می‌رود در آینده خوشنویسان زیادی به شیوه او مشق کنند.
