پس از فوت آیت‌الله بروجردی، ایشان همراه دیگر استادان و روحانیون همفکر، اندک‌اندک به برخی فعالیت‌های سیاسی و شبه‌سیاسی روی آوردند که نمایش عمومی آن پس از قیام 15 خرداد و سخنرانی مشهور آیت‌الله خمینی بود.
با پیروزی انقلاب اسلامی وی تنها در یک جایگاه حکومتی قرار داشت و آن عضویت در مجلس خبرگان قانون اساسی در ابتدای سال‌های شکل‌گیری نظام جمهوری اسلامی بود و پس از آن عضویت در 4 دوره مجلس خبرگان رهبری.
مهمترین مواضع سیاسی
وی البته در مواضع سیاسی خود ضمن حفظ مصالح جامعه مدرسین حوزه علمیه قم، در مواقعی هم در دهه 60 جانب چپ‌گرایان مذهبی را می‌گرفت. آیت‌الله مشکینی در انتخابات ریاست‌جمهوری دوره هفتم باوجود کاندیداتوری داماد خود یعنی محمد محمدی ری‌شهری بنا به نظر اکثریت اعضای جامعه مدرسین حمایت خود را از ناطق‌نوری اعلام کرد که این امر نشان دهنده اوج تقوای ایشان بود.
موضع‌گیری رسمی ایشان پس از سخنرانی هاشم آقاجری در همدان به مناسبت سالگرد درگذشت علی شریعتی بود که مانند سایر علما نسبت به این سخنان اعتراض کرد و در سخنانی صریح گفت: «وی [هاشم آقاجری] نسبت به علما و اسلام، جاهل است. او آدم وارونه‌ای است.» از سوی دیگر جامعه مدرسین نیز سازمان مجاهدین انقلاب را نامشروع اعلام کرد که اطلاعیه اعلام این مطلب توسط آیت‌الله مشکینی امضا شده بود.
مجلس پنجم و ششم
موضع‌گیری بعدی ایشان در آستانه بازگشایی مجلس هفتم در خرداد 83 در خطبه‌های نماز جمعه قم صورت گرفت که واکنش‌های زیادی را در پی داشت.
حسین مشکینی، پسر و رئیس دفتر ایشان در خصوص اظهارات وی چنین توضیح داد: «طبق روایات اهل بیت از هر شب قدر تا شب قدر دیگر فهرست حوادث و وقایع جهانی و از جمله نصب و عزل‌های مختلف کشور توسط فرشتگان به حضور اقدس حضرت بقیه‌الله الاعظم، ارواحنا له الفدا عرضه می‌شود و آن حضرت آنچه را که بخواهند امضا یا رد می‌کنند. آیت‌الله مشکینی نیز روی حسن ظنی که به انتخاب‌شدگان مجلس هفتم داشتند، در نماز جمعه آرزو کردند که انشاءالله انتصاب آنها مورد رضایت آن حضرت قرار گرفته باشد.»
از جمله مهمترین واکنش‌ها به این اظهارات، سخنان مهدی کروبی در مصاحبه با ایسنا بود که گفت: من قبل از ورود به بحث اصلی، لازم می‌دانم در خصوص شخص آیت‌الله مشکینی عرض کنم که جایگاه علمی ایشان برای همه محترم است و نقش ایشان در حوزه علمیه بر کسی پوشیده نیست. ایشان به عنوان کسی که زندگی زاهدانه‌ای داشته، در میان طلاب، فضلا و علما جایگاه ویژه‌ای دارند. نمایندگان مردم، همیشه محترم بوده و هستند و ما هم خود را موظف به احترام به آنها می‌دانیم و برای نمایندگان مجلس هفتم هم احترام قائلیم و برای ایشان آرزوی موفقیت می‌کنیم اما به هر حال اینها منتخب مردم هستند، نه امام زمان!
رئیس مجلس خبرگان رهبری در عین حال پس از مدتی در بهمن 1384 به نمایندگان مجلس هفتم هشدار داد که اگر این مجلس نیز منحرف شود بار دیگر نمایندگان مجلس ششم جای آنها را خواهند گرفت. وی گفت که نمایندگان مجلس ششم طرح‌هایی را مصوب می‌کردند تا به موجب آن به کشور ضربه وارد کنند.
وی طرح اعزام دانشجویان دختر به خارج کشور را بدون اجازه پدر و مادر از جمله این طرح‌ها ذکر کرد و گفت: این طرح در حالی تصویب شد که مغایر با فتوای مراجع تقلید بود. وی در این سخنرانی نگرانی خود را از مجلس ششم این گونه بیان کرد: هر روز ما دلهره داشتیم که مجلس ششم چه طرحی را برخلاف مصالح کشور تصویب کند.
موضوع ولایت فقیه
در اجلاس چهاردهم مجلس خبرگان در شهریور 84 موضع‌گیری آیت الله مشکینی منجر به بحث دیگری میان وی و یکی از همفکرانش شد. ایشان در آن جلسه تاکید نمود که خبرگان همانگونه که در تعیین مصداق و انتخاب اصلح مسئولیت دارند، باید گاهی در مورد موضوع کلی ولایت فقیه نیز بحث کنند.
مشکینی ادامه داد: «ولایت امر و سلطه بر جامعه در اسلام نشات گرفته از دو منشاء اراده امت و اراده خداست. طبق اسلام راستین در هیچ عصر و زمانی خدا، ملت را بدون ولی امر نگذاشته و ملت توسط دستوری که خدا داده توسط خبرگان، ولی امر و رهبر خود را تعیین می‌کنند.»
پس از این اظهارات، محمد یزدی در تذکری به مشکینی یادآور شد: ولایت در مبنای شیعه، ریشه‌اش حق ولایتی است که غیر از تعیین مصداق ولی امر است. وی توضیح داد که حق ولایت از سوی حضرت باری تعالی است و این غیر از انتخاب مصداق است، اما اگر «ولی» انتخاب نشود، مردم بی«ولی» نخواهند ماند. همان طور که در زمان رسول اکرم، قبل از انتخاب و معرفی ایشان مردم بی ولی نبودند. ولی شرعی قبل از حمایت مردم هم وجود دارد و با حمایت مردم قدرت عمل برای «ولی» ایجاد می‌شود.
یزدی افزود: «در مصداق ولی امر وقتی کسانی انتخاب می‌شوند، اگر واجد شرایط شرعی باشند «ولی» خواهند بود، اما اگر فرد انتخاب نشود، مردم بی ولی نیستند. شارع مقدس ولی را معین کرده است.»
حمایت از دولت نهم
در آستانه انتخابات ریاست‌جمهوری دوره نهم در اردیبهشت 84 که چند نامزد اصولگرا پا در میدان رقابت گذاشته بودند، آیت الله مشکینی از تمامی‌کاندیداهای ریاست‌جمهوری خواست که «برای پیشرفت کشور از بین خود یک نفر را انتخاب و به مردم معرفی کنند.»
وی پس از پیروزی محمود احمدی‌نژاد در برهه‌های مختلف حمایت خود را از او علنی کرد. او پس از سخنان احمدی‌نژاد در مورد هولوکاست گفت: «سخن رئیس‌جمهور سخن همه ملت است؛ چرا که رئیس‌جمهور حرف منطقی به اروپا زده و آن اینکه چرا باید تاوان دروغ‌های اسرائیل را ملت فلسطین بدهند.»
ایشان هیچ ابایی نداشت از اینکه در مواردی که لازم می‌دید، در مباحث و فعالیت‌های سیاسی دخالت کند و به نقد صریح یا دفاع از جناح‌های سیاسی بپردازد.
وی که ریاست شورای عالی جامعه مدرسین حوزه علمیه قم را نیز به عهده داشت، در انتخابات اخیر خبرگان نامه‌ای نوشت و فهرست نامزدهای مورد حمایت خویش را منتشر کرد.
آخرین حضور
در آستانه انتخابات مجلس خبرگان دوره چهارم برخی از احتمال نامزد نشدن او به دلیل کسالت خبر دادند. اما با این وجود به دلیل شرایط حساس این دوره از انتخابات خبرگان، وی در آن انتخابات نیز حضور یافت و پس از کسب رای مردم، از بیمارستان به محل برگزاری اجلاسیه آمد تا در برنامه افتتاحیه این دوره شرکت کند.
ریاست مجلس خبرگان رهبری، عنوانی است که از ابتدای تشکیل این مجلس در سال 1361 تا زمان فوت وی متعلق به آیت‌الله مشکینی بوده است.
این روحانی 86 ساله، در هیچ دوره‌ای برای تصدی ریاست تنها مجلسی که باید بر عملکرد شخص اول نظام نظارت کند، رقیبی نداشت.
نقش وی در این میان بسیار حائز اهمیت بوده است، چرا که همواره تلاش می‌کرد جایگاه مجلس خبرگان را با این توجیه که «این مجلس باید حافظ اصل مترقی ولایت فقیه و مدافع آن باشد» فراتر از مناسبات و منازعات سیاسی موجود نگه دارد.
